• Suomi
  • English

Suomalaisen väestön perimästä apua sydän- ja verisuonisairauksien hoitoon

Professori Samuli Ripatin ryhmä Suomen molekyylilääketieteen instituutissa ja Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa tutkii sydän- ja verisuonitautien syntymekanismeja geenitekniikan avulla. Suomalaisen populaation geeniperimä tarjoaa tähän hyvät mahdollisuudet.

 

Suomessa on noin 40 perinnöllistä tautia, jotka ovat tunnusomaisia suomalaiselle populaatiolle. Tautiperimään kuuluvat taudit johtuvat tietyistä mutaatioista, jotka ovat Suomessa muuta maailmaa yleisempiä ns. pullonkaulaefektin takia. Viimeisten 10 000 vuoden kuluessa Suomen alueelle on muuttanut suhteellisen pieni määrä uudisasukkaita. Tämän uuden populaation yksilöt edustivat pientä ja kapeaa geeniainesta, mikä sai aikaan joidenkin tautigeenien alueellisen rikastumisen.

Pullonkaulaefektistä on nyt hyötyä kun tautien geneettistä perimää selvitetään.

”Suomi on Euroopan skaalassa suurin pullonkaulaväestö. Tänne on tullut vähän ihmisiä vuosituhansien aikana. Sellaiset geenimuunnokset, jotka ovat muuttajien mukana Suomeen tulleet, voivat olla Suomessa sata kertaa yleisempiä, kuin muualla. Näin ei ole sellaisilla populaatioissa, joissa väestö on päässyt sekoittumaan. Pysyvää asutusta tuli ensin rannikkoseudulle. Ja vasta paljon myöhemmin sisämaahan ja pohjoiseen”, sanoo Samuli Ripatti.

Ripatin mukaan 1500-luvun aikana tapahtunut sisäinen muuttoliike oli toinen pullonkaula, jonka ansiosta nähdään isoja eroja Suomen väestössä idän ja lännen välillä. Vaikka populaatioisolaatteja on muuallakin, suomalaisen tautiperimän tutkimuksen tekee ainutlaatuiseksi se, että monen harvinaisen taudin geneettinen tausta on selvitetty. Tätä tietoa voidaan hyödyntää myös muita tauteja tutkittaessa.

”Nyt pystymme ymmärtämään monen geneettisesti periytyvän taudin syntyperiaatteet, jolloin tutkimustietoa voidaan soveltaa muualla. Vaikka taudit ovat erilaisia, niissä on samalla tavalla toimivia geneettisiä mekanismeja. Tämän dynamiikan ymmärtäminen on iso asia ja tarjoaa mahdollisuuksia uusien hoitojen kehittämiseen.”

Esimerkiksi Parkinsonin tautia tutkittaessa voidaan selvittää, olisiko tauti yleisempää jossakin osassa Suomea. Jos näin on, voi tämän osan maata tutkiminen tuottaa uutta geneettistä tietoa.

 

Populaatioiden geneettinen vaihtelu

 

Ripatti on kiinnostunut populaatiogenetiikasta ja suomalaisten geneettisestä vaihtelusta. Vuodesta 2013 hän on toiminut biometrian professorina Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa. Biometria on tilastotieteen ala, joka on keskittynyt biologisten aineistojen analysointiin. Ripatin tutkimusryhmä yhdistää tilastolliset menetelmät ihmisen perimän sekvenssitason mittauksiin.

”Sekvensoinnilla saadaan tietoa geneettisestä vaihtelusta, joka voi olla pienessä populaatiossa harvinaista. Vaihtelun perusteella voidaan nähdä tiettyjen tautiriskiä muokkaavien geneettisten muutosten yleisyys jollakin Suomen alueella tai osoittaa altistuminen tiettyyn tautiin.”

Näin populaation geenidatasta voidaan yrittää seuloa arvokasta tietoa terveysvaikutuksista. Voidaan löytää henkilöt, joilla on korkea riski sairastua ja samalla etsiä keinoja tautien ehkäisemiseen.

”Me katsomme asiaa kansantautien näkökulmasta. Tutkimme Suomessa yleisiä tauteja, joita ovat esimerkiksi sydän- ja verisuonitaudit ja diabetes.”

Vaikka näihin tauteihin vaikuttavat esimerkiksi ruokavalio ja muut elämäntavat, myös perinnölliset tekijät ovat merkittäviä. Siksi tauteja kutsutaankin Suomessa kansantaudeiksi. Ripatin ryhmä on Suomen pullonkaulaefektin ansiosta tunnistanut geenimuunnoksia, erityisesti sydän- ja verisuonitaudeille altistavia geenejä sekä verestä mitattuja sairautta ennakoivia ja merkkiaineita sääteleviä geenejä. Ripatti ottaa esimerkiksi korkean kolesterolitason.

”Ne joilla on korkeat kolesterolitasot, voidaan ottaa tutkimuksiin ja heidän perimänsä sekvensoida tehokkaasti ja helposti. ”

Sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat kolmanneksen kuolinsyistä maailmassa. Eniten siihen sairastuneita on Keski-Aasiassa ja Itä-Euroopassa. Suomi oli 1960-luvulla maailman kärkisijalla keski-ikäisten miesten sepelvaltimotautikuolleisuudessa. 2000-luvulle tultaessa miesten kuolleisuus oli vähentynyt noin viidennekseen korkeimmasta tasosta.

Alueelliset erot sydän- ja verisuonitautien sairastavuudessa ja kuolleisuudessa ovat kuitenkin Suomessa suuret. Tautien esiintyminen on Länsi- ja Etelä-Suomessa muuta maata selvästi vähäisempää. Tämä suuri alueellinen ero kiinnostaa tutkijoita. Länsi-Suomen väestöstä on löytynyt ns. sammuneita geenejä, jotka suojaavat diabetekselta ja sydän- ja verisuonitaudeilta.

 

Sammuneet geenit

 

Yksi kiinnostavia tutkimuskohteita on geenin muuttaminen tai muuttuminen toimintakyvyttömäksi. Tällaisia geenejä kutsutaan sammuneiksi geeneiksi. Professori Aarno Palotien johtamassa tutkimuksessa analysoitiin yli 80 harvinaista, mutta Suomessa muuta maailmaa yleisempää muutosta, joka hiljentää koko geenin. Aineisto saatiin yli 30 000 suomalaisen geeniperimästä.

Suomalaisilla on itse asiassa muita kansoja enemmän geenejä, jotka sammuttavat yksittäisen geenin toiminnan.

”Proteiinituotannon katkaisevat geenivariantit ovat ihmispopulaatioissa aika harvinaisia. Kuitenkin Suomeen uudisasukkaiden mukana tulleet proteiinituotannon katkaisevat geenivariantit ovat meillä muuta Eurooppaa yleisempiä ja siksi niiden tänne aikanaan saapuneiden varianttien terveysvaikutusten tutkiminen on Suomessa paljon helpompaa kuin muualla.”

Länsi-Suomen väestöstä on löydetty sellaisia poistogeenejä, joiden toimintakyvyttömyys ei aiheuta terveydellisiä ongelmia. Päinvastoin, ne suojaavat kantajaansa diabetekselta tai sydän- ja verisuonitaudeilta.

”Suomesta on löytynyt geenimuunnos, joka suojaa diabetekselta. Variantin kantajilla oli vähemmän diabetestä muihin verrattuna. Geenimuunnoksen kantajia on Pohjanmaalla enemmän kuin muualla maailmassa. Tästä voi olla hyötyä lääketeollisuudelle, jos pystytään matkimaan molekyylivalmisteilla tällaisen geenin toimintaa.”

Toinen esimerkki on lipoproteiini (a)n toimintaa ehkäisevä geeni. Sydäntautiriskiä voidaan arvioida mittaamalla verestä lipoproteiini (a). Lipoproteiini (a) eli LPA on LDL-kolesterolia kuljettavan lipoproteiiniperheen jäsen. Aineistosta löytyi esimerkiksi geenimuutoksia, joiden kantajilta puuttuu lähes kokonaan LPA-geenin tuottama lipoproteiini (a). Ihmiset, joilta lipoproteiini a puuttuu, sairastuvat muita harvemmin sydän- ja verisuonitauteihin.

”LPA-geenistä löytyy pari varianttia, jotka sulkevat pois sen toimintaa. LPA-proteiinia on tällöin veressä vähemmän, jolloin matalan tiheyden kolesteroli kiertää verenkierrossa vähemmän. Tällöin syntyy vähemmän verisuonitauteja. Proteiinitason alentaminen farmakologisin keinoin olisi mahdollista.”

Suomessa on tutkittu myös USF-1-geenin toimintaa. Ihmisillä geeni vaikuttaa veren rasva-arvoihn ja kolesteroliin. Kun geenin toiminta poistettiin hiirellä, veren hyvä HDL-kolesterolipitoisuus nousi.

Kolesteroli supistaa verisuonia.

Näytekokoelmat suomalaisista genomeista

 

SISu-hankkeen (Sequencing Initiative Suomi) ansiosta tiedot suomalaisten geneettisestä vaihtelusta on koottu yhteen tietokantaan.

”Sekvensoitu näyteaineisto on kerätty suomalaisista potilaista ja vapaaehtoisista. Aineistosta on laskettu tilastotietoa siitä, kuinka yleinen kunkin geneettisen variantin yleisyys on Suomessa. Kun on kerätty tarpeeksi iso tietokanta, niin saadaan selville minkälainen on ylipäätään suomalainen genominen variaatio.”

SISu-tietokannassa on tällä hetkellä perimän proteiineja koodaavat variantit reilulta 10000 suomalaiselta ja kaikkiaan koko perimäkin on sekvensoitu jo monelta tuhannelta suomalaiselta.

”SISu-tietokannan sekvenssidata antaa meillä mahdollisuuden täydentää meidän muita edullisemmilla genomisiruilla mitattuja aineistoja tilastollisilla imputaatioalgoritmeilla. Nyt pystymme aika tarkasti sanomaan minkälaisia geenivariantteja suomalaisilla on. Esimerkiksi jos yksi tuhannesta kantaa Suomessa tiettyä geenivarianttia, niin tällöin keskimäärin ainakin 20 henkilöltä pitäisi löytyä variantti nykyisestä tietokannasta.”

Tietokannasta on jo nyt apua potilaiden diagnostiikassa.

”Variaatiodata on tietokannassa ja dataa hyödynnetään koko ajan, erityisesti kliinisessä genetiikassa. Lähtökohta on, että sairaalan potilaan hoitoon saadaan lisäselvitystä tietokannasta. Jos siis epäillään, että geenissä oleva variantti saattaa olla taudin syynä, niin lääkäri tarkistaa tietokannasta kuinka usein suomalaisissa tätä varianttia esiintyy. Jos se on yleinen, ei ole todennäköistä, että se olisi harvinaisen taudin syynä. Jos se on harvinainen ja sen vaikutus geenin toiminnalle on merkittävä, niin todennäköisyys variantin merkitykselle myös taudin puhkeamisessa kasvaa. Tämä on hyvin konkreettinen kliininen käyttö tietokannalle.”

 

FinnGen taltioi puolen miljoonan suomalaisen perimät

 

Joidenkin geenimuunnosten yliedustusta havaitaan niissä väestöissä, jotka ovat kohdanneet pullonkaulailmiön. Pienessä populaatiossa geneettistä vaihtelua ylipäätään vähemmän.

SISu-projektin dataa on kerätty tutkimusprojekteista ja potilaista. Projekti on kuitenkin keskittynyt pelkästään genomidataan, jolloin datan hyödyntämismahdollisuudet terveystutkimuksessa ovat rajalliset.

”Kaikista meistä pitäisi saada kerättyä talteen biopankkinäyte”, sanoo Ripatti.   ”Ne, joilla on alttius sairastumiseen, pitäisi seuloa tarkemmin.”

Samuli Ripatin mielestä on suuri puute, että genomitietoa ei vielä ole saatavissa terveystarkastusten yhteydessä. Se pitäisi olla osana jokaisen rutiinitarkastusta, jotta voitaisiin tehdä konkreettisia päätöksiä hoidolle.

”Suomessa olisi tähän hyvät edellytykset. Meillä on hyvin toimiva työterveyshuolto ja perusterveydenhuolto sekä hyvä osaaminen geenitutkimuksessa.”

SISu:n jatkoksi alkoi elokuussa 2017 FinnGen-projekti, jossa taltioidaan puolen miljoonan suomalaisen genomit. Hankkeessa hyödynnetään kaikkien suomalaisten biopankkien keräämiä näytteitä. Perimästä saatava data yhdistetään kansallisissa terveydenhuollon rekistereissä olevaan tietoon.

”Työkalut riskiarviontien tekemiseen ovat olemassa ja tilastollisia malleja on kehitetty usealle taudille. Perimästä saadun datan tulkitseminen osana rutiiniterveydenhoitoa on lähivuosien tavoite. FinnGen osaltaan mahdollistaa tämän.”

Ripatti ryhmineen osallistuu tilastollisten algoritmien kehittämiseen, implementoimiseen ja testaamiseen.

”Kehitämme ennustealgoritmeja, jossa arvioidaan esimerkiksi sydän- ja verisuonitautien riskiä potilaalla. Yhdistämme genomidatan ja elintapatekijät, jonka perusteella tehdään ennuste. Haemme siis keinoja, jotka motivoivat potilasta muuttamaan elintapojaan.”

Ripatin ryhmä täydentää tilastollisilla algoritmeilla myös genomista tietoa. Suomen populaatiohistoriasta johtuen täällä pystytään ennustamaan paremmin ja tarkemmin kuin juuri missään muualla maailmassa puuttuvat genotyypit sirudatoihin. Algoritmi toimii hyvin suomalaisessa datassa, koska suomalaisten genomit ovat keskimäärin enemmän samankaltaisia kuin muualla. Laskennallisesti täydennetään sekvenssidatalla geenisiruilla kerättyä dataa.

”Jos oleelliset variaatiokohdat skannaavalla geenisirulla on 500 000 geenimerkkiä ja meillä on näiden mittausten lisäksi tiedossa geenisekvensseistä 30 miljoonaa genomivarianttia, me voimme täydentää geenisirulla tehdyn mittauksen kokonaiseksi genomisekvenssiksi hyvillä tilastollisilla laatumittareilla. Näin saadaan luotua riittävän luotettavia kokonaisia genomeja lisää huokeammin. Koko genomin sekvensointi on toistaiseksi huomattavasti kalliimpaa.”

 

Datan analysointiympäristöä parannettava

 

Genomidatan säilyminen tulevaisuudessa ja sen analysointiympäristön suunnittelu on iso asia, jossa ELIXIR-infrastruktuurilla on keskeinen rooli.

”Meillä on olemassa tietovaranto, jota luvan saanut tutkija voi hyödyntää. Tietovarannon ollessa suuri, täytyy tutkijalle tarjota tietoturvallinen ja tehokas data-analyysiympäristö, jossa dataa voi tutkija analysoida.”

Tietosuojan takia parhain ratkaisu olisi esimerkiksi etätyöpöytä. Eri maiden populaatiodatasta tällä hetkellä on satoja kopioita eri tutkimusryhmien levypalvelimilla ympäri maailmaa. Se on suunnaton määrä dataa.

”Toisaalta meillä täytyy tulevaisuudessa olla genomidatan analysointiin soveltuvia ratkaisuja, jotka mahdollistavat valtavien aineistojen tehokkaan ja hajautetun tallennuksen ja analysoinnin. Tätä haastetta eivät nykyiset paljon vaatimattomampien datamäärien aikanaan kehitetyt suljetut etätyöpöytäratkaisut ratkaise vaan tarvitaan avoimia, tehokkaasti pilvipalveluita ja kansainvälistä yhteistyötä hyödyntäviä laskentaympäristöjä. Tämän miettiminen on ihan keskeistä.”

 

Ari Turunen

 

Lue artikkeli PDF-muodossa

 

Lisätietoja:

 

FIMM

Suomen molekyylilääketieteen instituutti (FIMM) on kansainvälinen tutkimuslaitos, jonka toiminta keskittyy sairauksien molekyylitason mekanismien selvittämiseen genetiikan ja lääketieteellisen systeemibiologian menetelmin. Tavoitteena on tutkimustiedon siirtäminen terveydenhuollon käyttöön mm. henkilökohtaista lääketiedettä edistämällä.

www.fimm.fi

 

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
http://www.csc.fi
https://research.csc.fi/cloud-computing

ELIXIR

ELIXIR rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
http://www.elixir-finland.org
http://www.elixir-europe.org