• Suomi
  • English

Hyvää lääkeainemolekyyliä etsimässä

Hyvää lääkeainemolekyyliä ei synny, ellei tiedetä, mihin proteiineihin se elimistössämme vaikuttaa. Siksi lääkeainesuunnittelussa on tärkeää hyödyntää massiivisia tietokantoja, joihin on tallennettu löydettyjä proteiinirakenteita ja proteiiniperheitä sekä tietoja, miten ne toimivat soluissa.

Suurin osa käytössä olevista lääkkeistä on suunniteltu niin, että niiden kohdemolekyyleinä ovat elimistön biomolekyylit eli proteiinit. Useimmat lääkeaineet vaikuttavat elimistössä sitoutumalla viestimolekyylien, kuten hermoston välittäjäaineiden ja hormonien, reseptoreihin. Reseptorit ovat solun erikoistuneita proteiineja, jotka käynnistävät siihen kytkeytyvät solun signaalinvälitysmekanismit.

Lääkeaineiden suunnittelun lähtökohtana on rakentaa pieniä synteettisiä molekyylejä, jotka vaikuttavat valikoivasti juuri haluttuihin proteiineihin. Suurin osa lääkkeiden kohdeproteiineista kuuluu vain kymmeneen proteiiniperheeseen, jopa puolet vain kolmeen perheeseen. Pienet molekyylit pystyvät imeytymään hyvin verenkiertoon, jolloin lääke alkaa vaikuttaa. Proteiinin sijainnista riippuen lääkeainemolekyylin täytyy tunkeutua soluihin tai välittää solun ulkopuolelta signaali, joka vaikuttaa solun sisällä tapahtuviin prosesseihin. Molekyylit pyritään suunnittelemaan esimerkiksi siten, että ne hidastavat tai kiihdyttävät jonkin tietyn proteiinin toimintaa.

Aiemmin ei tiedetty paljonkaan siitä, missä kohdassa solua lääkeaine vaikuttaa. Vuonna 1980 näitä vaikutuskohteita tunnettiin 150. Määrä on eri eliöiden genomien selvittämisen myötä kuitenkin kasvanut huimasti, sillä nyt on tiedossa jo yli 5 000 mahdollista vaikutuskohdetta. Lääketieteen käytettävissä on noin 2500 lääkeainemolekyyliä. Ihmisen genomin toimintaa selvitetään yhä tarkemmin, ja mahdollisia lääkeaineiden vaikutuskohteita tunnetaan lähivuosina ehkä jo 10 000.

Viimeisten arvioiden mukaan elimistössämme on 2000 – 3000 proteiinia, jotka ovat mahdollisia kohdeproteiineja lääkeaineelle. Nykyisten lääkkeiden on osoitettu toimivan vasta noin 450 lääkeaineen kohteen kautta rajalliseen määrään tauteja. Siten lääkeaineiden suunnittelijoilla on kaksi merkittävää tavoitetta – rakentaa uusia turvallisia molekyylejä, joilla tunnettuihin kohteisiin voidaan turvallisesti vaikuttaa ja toisaalta tutkia tunnettujen turvallisten lääkeaineiden käyttöä uusiin sairauksiin, joihin ei tällä hetkellä ole viranomaisten hyväksymää lääkettä. Tutkijoiden tavoitteena on muun muassa ymmärtää, mitkä lääkeaineen rakenteelliset ja kemialliset ominaisuudet ovat avainasemassa, kun ne muokkaavat proteiinien toimintaa solutasolla.

Toimiva lääke voidaan kehittää, kun löydetään sellainen kohdeproteiinin kolmiulotteinen rakenne, joka mahdollistaa vuorovaikutuksen lääkeainemolekyylin kanssa. Lääkemolekyyliin rakennetaan kemialliset vastakappaleet, jotka tunnistavat proteiinin sitoutumiskohdassa olevat aminohapot. Kun tällainen molekyyli törmää elimistössä kohdeproteiiniin, se hakeutuu automaattisesti proteiinin sitoutumiskohtaan, koska siihen kiinnittyminen on sille energeettisesti edullista.

Hyvin suunnitellun lääkeainemolekyylin sitoutumista kohdeproteiiniin voisi verrata villakäsineen pukemiseen. Se istuu napakasti nimenomaan viisisormiseen käteen: kuusi- tai seitsemänsormiselle se olisi erittäin epämukava. Vasemman käden käsine myös istuu huonosti oikeaan käteen.

Proteiinien muoto kertoo molekyylin toiminnasta enemmän kuin aminohappojärjestys. Muodoltaan samanlaiset proteiinit voivat biokemiallisesti toimia samankaltaisesti, vaikka niiden aminohappojärjestykset poikkeaisivat toisistaan yli 80 prosenttia.

Kun proteiiniperheen yhden jäsenen rakenne on selvitetty, voidaan muiden samaan perheeseen kuuluvien proteiinien rakenne ennustaa mallintamalla. Tietokoneen avulla tehtävä mallintaminen nopeuttaa tutkimusta, sillä proteiinien aminohappojärjestyksiä tunnetaan satoja kertoja enemmän kuin sellaisia proteiinirakenteita, jotka on jo ehditty määrittää kokein. Karkeasti voidaan sanoa, että genomiikan tehtävänä on selvittää nukleotidien järjestys. Tämä järjestys muuttuu solussa aminohappopolymeeriksi, mutta vasta kun proteiini laskostuu kolmiulotteiseen muotoonsa, se alkaa toimia. Tätä toimintaa selvittää proteomiikka. Siten genomiikan, proteomiikan ja lääkemolekyylimallituksen asiantuntijoiden yhteistyö tukee toisiaan.

 

Monissa kipulääkkeissä käytettävä ibuprofeiini estää syklo-oksigenaasi-entsyymin toimintaa, mikä puolestaan vähentää kipureseptoreiden viestinnässä tarvittavien kemikaalien ja prostaglandiineiksi kutsuttujen hormoonien tuotantoa. Näin kipuaistimus heikkenee.

 

Tietokannoissa proteiinien rakenteet ja paikat

 

Vaikka tietoa on paljon, uusien lääkkeiden kehitys on varsin haasteellista. Vain viisi prosenttia lääkeaine-ehdokkaista etenee laboratoriotestauksen kautta edes eläimillä tehtäviin hoitokokeisiin asti. Niistäkin vain pari prosenttia sopii lopulta lääkkeiksi. On arvioitu, että jopa 75 prosenttia lääkkeiden hinnasta johtuu epäonnistuneiden lääkekehityshankkeiden kustannuksista.

Yksi suuri haaste on sivuvaikutusten minimointi. Genomiikan kehityksen myötä lääkeaineiden on todettu vaikuttavan yksilöllisesti. Historiallisesti lääkeaineet on kehitetty olettaen, että ihmiset ovat samanlaisia biokemialtaan, mutta todellisuudessa olemme solutasolla yksilöllisiä samalla tavalla kuin ihmiset ovat fyysisesti hieman erilaisia. Kun pienillä lääkeainemolekkyleillä pyritään vaikuttamaan sairastuneen elimistön tilanteeseen parantavasti, nämä yksilölliset molekyylitason erot voivat vaikuttaa lääkeaineen toimivuuteen.

Keräämällä ja tallentamalla ihmisen biologista tietoa, voidaan tulevaisuudessa kohdistaa hoitotarkoituksiin lääkemolekyylejä, jotka tekevät juuri sen mitä niiden pitääkin ja juuri siinä tilanteessa ja räätälöitynä sille ihmiselle, joka lääkehoitoa tarvitsee. Tätä kutsutaan yksilöllistetyksi lääketieteeksi.

Tietty geeni tuottaa tiettyä proteiinia, joihin lääkeaineet vaikutavat. Kun tunnetaan ihmisen perimän DNA:n emäsjärjestys, voidaan päätellä myös vastaavan proteiinin perusrakenne tällä ihmisellä. Kuten DNA, proteiinikin on rihma, joka koostuu peräkkäisistä rakennuspalikoista. Geenin tiettyä palikkaa vastaa aina proteiinin tietty palikka.

Yhdellä ihmisellä voi olla perittynä tai ympäristön aiheuttaman muutoksena yhden DNA:n nukleotidin muutos, joka tämän ketjun kautta heijastuu proteiiniin. Tuo muutos voi olla juuri siinä kohdassa proteiinia, jolla sen pitäisi ottaa vastaan signaaleita muualta elimistöstä tai vuorovaikuttaa lääkeaineen kanssa. Proteiinin rakenteet tallentamalla ja jakamalla ne tutkijoiden käyttöön voidaan tämä ilmiö hallita ja ymmärtää. Lääkemolekyylin ja proteiinimolekyylin muodot osataan sovitella toisiinsa niin, että lääkettä muokataan sopeuttaen se tilanteeseen, jolloin lääke tarttuu ja vaikuttaa mahdollisimman tehokkaasti. Monet syöpähoidot perustuvat tähän. Kasvaimen perimä muuttuu ajan kuluessa. Eri vaiheessa oleviin kasvaimiin voi vaikuttaa lääkeaineilla, mutta lääkeaineiden muodon on otettava huomioon kasvua kiihdyttävien proteiinin muodon muutokset.

Lääkeainesuunnittelussa tutkitaan siksi erityisesti proteiineja, joiden kolmiulotteinen rakenne voidaan selvittää kokein tai ennustaa mallintamalla. Lääkemolekyylin tarttumista voi tutkia tietokoneen moderneilla mallinnusohjelmilla, joissa kolmiulotteista proteiinin ja lääkkeen mallia sovitellaan toisiinsa. Näin voidaan myös räätälöidä ihanteellinen lääkkeen muoto.

Tavallisesti lääke vaikuttaa tarttumalla elimistön vialliseen proteiiniin ja muuttamalla sen toimintaa. Ihanteellinen lääke tekee vain tämän; se ei häiritse terveitä proteiineja eikä aiheuta muita sivuvaikutuksia. Tähän asti on oltu onnellisia, jos on löydetty yksi sairauteen vaikuttava proteiini ja jokin siihen kohtuullisesti tehoava lääkeaine.

Nyt proteiinien ja lääkemolekyylien koko arsenaalia pystytään seulomaan ja valitsemaan parhaat ehdokkaat. Tämä johtuu molekyylibiologian, tietokoneiden laskentatehon ja tietokantojen edistymisestä. Nyt voidaan seuloa elimistön koko proteiinivalikoimaa.

 

 

Protein Data Bankissa eli PDB-proteiinitietokannassa on yli 100 000 proteiinirakennetta, jotka jakautuvat proteiiniperheisiin. Proteiiniperheen jäsenet ovat yleensä kolmiulotteiselta rakenteeltaan samankaltaisia, ja siksi ne myös toimivat samantapaisesti.

PDB-tietokantaa ylläpitää kansainvälinen konsortio Worldwide Protein Data Bank (wwPDB). Sen tehtävänä on ylläpitää yksittäistä makromolekyylien rakennedataa, joka on tutkijoille vapaasti käytettävissä.

Human Protein Atlas on vuonna 2003 Ruotsista alkanut ohjelma, jonka tarkoituksena on kartoittaa kaikki ihmisen proteiinit soluissa, kudoksissa ja elimissä. Kartoituksessa käytetään erilaisia omiikka-tekniikoita eli tekniikoita, joissa kaikkia geenejä tai niiden tuottamia proteiineja tutkitaan samanaikaisesti. Näitä ovat vasta-aineiden kuvantaminen, massaspektromiikkaan perustuva proteomiikka, transkriptiomiikka ja systeemibiologia. Kaikki kerätty data on avoinna tutkijoille.

Tammikuussa vuonna 2015 Human Protein Atlas julkaisi kartan, joka näytti 17 000 eri proteiinin paikat ihmisen kehossa antaen näin arvokasta tietoa lääkeainesuunnitteluun. Kartassa olivat proteiinien sijainnit, jotka olivat hyväksyttyjen lääkkeiden kohdeproteiineja. Tutkijat voivat katsoa proteiineja 32 erilaisessa kudoksessa edustaen kaikki merkittävimpiä kehon kudoksia ja elimiä.

Joulukuussa 2017 Human Protein Atlas julkaisi version 18. Tietokannassa oli tuolloin 26 000 vasta-ainetta, jotka kohdistuivat proteiineihin, joita lähes 17 000 geeniä koodaa. Se vastasi 87% ihmisen proteiineja koodaavista geeneiistä.

Tommi Nyrönen

Ari Turunen

 

Artikkeli PDF-muodossa

 

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
http://www.csc.fi
https://research.csc.fi/cloud-computing

ELIXIR

ELIXIR rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
http://www.elixir-finland.org
http://www.elixir-europe.org