• Suomi
  • English

Sairauksien ennustemallit tarkentuvat laskennallisten menetelmien ansiosta

Laskennallisilla menetelmillä voidaan data-aineistosta nykyään päätellä keillä on riski sairastua esimerkiksi diabetekseen tai syöpään. Laura Elo tutkimusryhmineen kehittää menetelmiä, joiden avulla etsitään erilaisia sairauksien ennustemerkkejä. Yhdistämällä kliinistä dataa geeniperimästä saatuihin tietoihin saadaan myös arvokasta tietoa sopivasta lääkehoidosta.

 

Ihmisen biologian tutkimus tuottaa paljon uudenlaista dataa tutkijoiden tulkittavaksi. DNA:n sekvensointi tuottaa yksilön geneettisen profiilin. RNA:n sekvensointi puolestaan antaa mittausdataa geenien aktiivisuudesta. Se kertoo, mitkä geenit milloinkin ilmenevät ja muun muassa tuottavat proteiineja soluissa.

Kudosnäytteestä voidaan mitata tuhansia eri molekyylejä ja niiden välisiä vuorovaikutuksia. Voidaan esimerkiksi tutkia geenin erilaisia aktiivisia muotoja, transkripteja. Kun pyritään selvittämään proteiinien toimintaa tai niiden poikkeamia tautien yhteydessä, puhutaan proteomiikasta. Apuna käytetään massaspektrometreja, joilla mitataan molekyylimassa.

Turun biotekniikan keskuksen bioinformatiikan tutkimusjohtaja Laura Elo ja hänen tutkimusryhmänsä kehittävät mallinnusmenetelmiä, joiden avulla seurantatutkimuksissa kerättyä mittausdataa voidaan hyödyntää sairastumisriskin määrittämiseen yksilökohtaisesti.

”Aloitin urani matemaatikkona aikana, jolloin bioinformatiikka oli vielä marginaalista. Sitten innostuin laskennallisesta biologiasta ja lääketieteestä”, Elo kertoo.

Laskennallisen mallinnuksen tuloksena luotu verkko, jonka solmut kuvaavat yksilöitä ja solmujen väliset kaaret yksilöiden välisiä suhteita.

Yksi tärkeä tutkijoiden aineisto on eri populaatioista kerätty data. Tutkimuksissa käytetään Turun alueen Auria-biopankkiin tallennettua dataa sekä muualta Suomesta ja muista maista saatua dataa. Lisäksi sairaaloiden sähköisissä järjestelmissä on paljon potilaiden hoidosta kerättyä dataa, jota voidaan luvanvaraisesti käyttää tutkimuksessa. Näytteistä kerätty data ei kuitenkaan yksin riitä selvittämään tautien syntyä ja kehittymistä. Tarvitaan laskennallisia menetelmiä ja malleja, jotta datamassoista voidaan saada ymmärrettäviä tulkintoja. Tarkoituksena on kehittää toimivia malleja lääkäreiden käyttöön.

”Lähes kaikki tutkimuksemme liittyy lääketieteeseen ja lääkäreiden tarpeisiin. Tarkoituksenamme on tarjota toimivia työkaluja lääkäreille. Kaikesta tästä datamäärästä ei saada tarpeeksi hyötyä, jos sitä ei pystytä mallintamaan ja tulkitsemaan. Työmme avulla potilaille pystytään toivottavasti tulevaisuudessa tarjoamaan hoitomenetelmiä, jotka ovat yhä enemmän yksilöllisesti kohdennettuja.”

Tehokas hoito on aina yksilöllistä, koska lääkkeet ja hoitomenetelmät tehoavat eri yksilöihin eri tavoin. Potilaan hoitovasteeseen vaikuttaa joukko tekijöitä, joista saadaan tietoa mm. laboratoriomittauksista. Kliinisten, potilaan terveydentilaan liittyvien muuttujien lisäksi on paljon esimerkiksi geeni- ja proteiinitason tekijöitä, jotka vaikuttavat hoitomenetelmien tehoon. Yksilöstä saadun datan analysoimisessa matematiikka tulee apuun.

Lääketieteellisen bioinformatiikan keskuksessa kehitetään laskennallisia data-analyysityökaluja ja matemaattisia mallinnusmenetelmiä biolääketieteen tutkimuksen tarpeisiin. Erityispainopiste on modernin bioteknologian tuottamien laajojen mittausdatojen analysointi ja tulkinta (mm. syväsekvensointi ja massaspektrometria). Tavoite on parantaa monimutkaisten sairauksien, kuten diabeteksen ja syövän, diagnostiikkaa, ennusteita ja hoitoa tiiviissä yhteistyössä lääkäreiden ja lääketieteen tutkijoiden kanssa.

”Biologia on monimutkaista. Näennäisesti yksi sairaus voi molekyylitasolla ilmetä eri ihmisissä monin eri tavoin, ja eri potilaille tehoaa erilainen hoito. Toisille tietty lääkehoito voi aiheuttaa pahoja haittavaikutuksia, toisille lääke ei tehoa. Laskennallisilla menetelmillä pystymme ennustamaan lääkkeiden haittavaikutuksia ja näkemään kenelle lääke sopii. Me matemaatikot voimme auttaa lääketieteilijöitä tunnistamaan näitä tekijöitä”, Elo sanoo.

 

Mallin sopiminen myös uuteen dataan olennaista

 

Toimivat matemaattiset mallit edellyttävät raaka-aineekseen suuria datamääriä. Esimerkiksi osa malleista on kehitetty Yhdysvalloista saadusta kliinisestä potilasdatasta, mutta ne sopivat myös Turun yliopistollisen sairaalaan potilasdataan.

”Kun saadaan riittävän iso määrä genomidataa ja kliinistä dataa, ne voidaan yhdistää ja päästään mallinnusvaiheeseen. Yhdistely on mahdollista vain, jos datan kuvaus, metadata, on kunnossa.”

Mallien kehittämisessä pitää ottaa huomioon monia asioita. On tärkeää arvioida mallin ennustuskykyä etukäteen. Mallit yleensä ylisovittuvat (over-fitting) dataan, jolla ne luodaan. Tällä tarkoitetaan sitä, että malli sopii dataan liian hyvin. Ennustemalli siis toimii yhdellä datalla, mutta ennuste ei olekaan enää hyvä uudella datalla. Mallin todentamiseksi tarvitaan validointia. Se onnistuu esimerkiksi käyttämällä potilasaineistoa toisesta sairaalasta tai maasta. Mallin tarkistaminen käyttämällä muuta potilasdataa on tärkeää, jotta malli voidaan ottaa yleisesti käyttöön. Tässä apuna ovat eri biopankkien data.

”Jos mallin tekee samasta datasta, sen voi saada toimimaan lähes täydellisesti, mutta uusiin yksilöihin se ei välttämättä toimi. Pyrimme siis löytämään datasta sellaisen kombinaation, päätössäännön, joka ennustaa lopputulosta mahdollisimman tarkkaan mutta kuitenkin niin, että se yleistyy uusiin datoihin.”

Laura Elon ja hänen tutkimusryhmänsä työ mallintamisen parissa on jatkuvaa kokeilua ja muutosta.

”Kehitämme malleja ja pyrimme näyttämään ensin tietyissä aineistoissa, että malli toimii. Sen jälkeen validointia jatketaan ja etsitään mahdollisimman monia uusia aineistoja, joissa mallin tuottamia ennusteita voi testata. Aina voi kehittää mallin joka toimii yhdessä aineistossa. Mutta vasta kun monessa aineistossa on todettu, että ennustemalli toimii luotettavasti, se voidaan antaa lääkäreiden päätöksenteon tueksi. Mitä laajemmin mallia pystytään testaamaan sen paremmin voimme arvioida, toimiiko se vain tietylle populaatiolle vai onko se yleispätevä.”

Malleihin lisätään uusia tekijöitä ja analysoidaan, miten ne vaikuttavat ennusteisiin. Esimerkiksi lineaarisia, yksinkertaistavia malleja on helppo hahmottaa ja tulkita sairaaloissa. Välillä molekyylien vuorovaikutukset ovat kuitenkin niin monimutkaisia, että lineaariset mallit eivät toimi ja tarvitaan muita ratkaisuja.

”Mitä enemmän uusia muuttujia lisätään malliin, sitä kriittisemmäksi tulee mallin validointi. Tärkeä kysymys on ymmärtää, mitkä muuttujat yksinään ovat merkittävimpiä ennustamiselle ja miten niiden kombinaatiot erilaisilla painoarvoilla ennustavat parhaiten. Pitää löytää tasapaino malliin: sen pitää olla riittävän kompleksinen pystyäkseen ennustamaan, mutta mallia ei saa ylisovittaa dataan.”

Yksilöidyn lääketieteen tavoitteena on tunnistaa tekijöitä, joiden avulla voidaan löytää jokaiselle yksilölle juuri hänelle sopivin hoitostrategia.

Munuaissyövän ennustemalli

 

Laura Elo on ryhmineen ollut mukana munuaissyövän ennustemalleja kehittämässä. Munuaissyöpä saa alkunsa munuaisen kuorikerroksen epiteelisoluista. Munuaissyövän ennuste on huono, sillä 40% potilaista kuolee siihen viiden vuoden kuluessa.

Uuden laskennallisen menetelmän avulla voidaan löytää ennustemerkkejä potilasnäytteistä. Tutkimuksessa havaittiin, että 152 geenin ilmentymä pystyy ennustamaan munuaissyöpää sairastavien potilaiden elinaikaa leikkauksen jälkeen.

”Munuaissyövän ennuste on yleensä hyvä, jos syöpäpesäke on paikallinen. Keskimäärin puolelle potilaista kehittyy kuitenkin etäspesäkkeitä leikkauksen jälkeen. Tavoitteena on, että pystyttäisiin mahdollisimman aikaisin näkemään onko potilaan ennuste hyvä vai huono, jotta voidaan valita paras hoitostrategia.”

Ennustemallin kehittämisessä hyödynnettiin kahta eri aineistoja. Yli 400 munuaissyöpäpotilaan geeni-ilmentymätiedot saatiin kansainvälisestä Cancer Genome Atlas (TCGA) -tietokannasta. Tutkimusryhmä vahvisti mallin toimivuuden käyttämällä riippumatonta japanilaista 100 potilaan aineistoa.

Etäispesäkkeitä levittävä ja hormonaaliselle hoidolle vastustuskykyinen eturauhassyöpä on potilaan menehtymiseen johtava pahanlaatuinen sairaus. Solunsalpaajalääke doketakseli otettiin käyttöön yli vuosikymmen sitten. Kuitenkin noin 10–20 prosenttia potilaista saa hoidosta sivuvaikutuksia, jotka pakottavat keskeyttämään hoidon. Kansainväliset tutkijaryhmät loivat Prostate Cancer DREAM 9.5 Challenge -kilpailua varten matemaattisia malleja, jotka ennustavat eturauhassyövän solunsalpaajahoidon sivuvaikutuksia. Tutkijat kehittivät kilpailua varten kaikkiaan 61 mallia, joista seitsemän osoittautui toimiviksi ja palkittiin kilpailussa. Turun yliopiston ja Turun yliopistollisen keskussairaalan yhteisen tutkimusryhmän kehittämä malli oli yksi kilpailun voittaneista malleista. Lisätietoja: Journal of Clinical Oncology Clinical Cancer Informatics: http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/CCI.17.00018

Ykköstyypin diabeteksen syntymekanismien tunnistaminen solutasolla

 

Laura Elo etsii potilasaineistosta erilaisia biomarkkereita, jotka voivat ennustaa sairauksien puhkeamisen tai kertoa jotakin hoitovasteesta. Biomarkkeri on tekijä tai ominaisuus, joka ilmentää biologisen tilan muutosta esimerkiksi geeneissä tai proteiineissa. Suomessa on pitkään yritetty selvittää tyypin 1 diabeteksen syntymekanismeja. Ykköstyypin diabetes johtuu insuliinia tuottavien solujen tuhoutumisesta. Haima ei tuota elimistön tarvitsemaa insuliinihormonia, jolloin verensokeri kohoaa.

”Suomessa ykköstyypin diabetesta sairastetaan suhteessa väkilukuun eniten maailmassa. Sekä geeniperimällä että ympäristötekijöillä on sairauden syntyyn jokin osuus. Etsimme diabetekseen sairastuneista biomarkkereita, jotka voisivat kertoa jotakin taudin kehittymisestä.”

Koska Suomessa on maailmassa eniten suhteessa asukaslukuun ykköstyypin diabetesta, on myös diabeteksen tutkimus täällä merkittävää. Jo vuonna 1994 Suomessa  aloitettiin DIPP (Diabetes Prediction and Prevention) eli diabeteksen ennustamiseen ja ehkäisemiseen tähtäävä kunnianhimoinen ja laaja tutkimusprojekti. Vastasyntyneiltä etsitään verinäytteistä tyypin 1 diabetekselle altistavia perintötekijöitä. Lapset, joilla todetaan geneettinen riski sairastua diabetekseen, kutsutaan seurantatutkimukseen. Näytteitä otetaan joka kolmas kuukausi ja 2-vuotiaasta eteenpäin puolen vuoden tai vuoden välein. Seulontaan osallistuvat Turun, Tampereen ja Oulun yliopistolliset keskussairaalat.

”Niitä lapsia, joilla on geneettinen riski sairastua, on seurattu 15 ikävuoteen saakka. Tavoitteena on, että pystyttäisiin tunnistamaan sairauden syntyyn vaikuttavia tekijöitä solutasolla jo ennen kuin se pystytään nykykeinoin diagnosoimaan. ”

Laura Elo tekee yhteistyötä professori Riitta Lahesmaan kanssa. Lahesmaan ryhmässä tutkitaan valkosoluja ja yritetään ymmärtää, mitkä asiat tekevät soluista diabetesta aiheuttavia. Näin voitaisiin tulevaisuudessa estää diabeteksen syntyminen sekä parantaa siihen sairastuneet.

 

Uudet työkalut

 

Koneoppimisessa algoritmit pystyvät tekemään ennusteita ja soveltamaan niitä analysoimalla datamassoja.

 

Laura Elo haluaa jatkossa keskittyä tautien syntymekanismeihin ja sairastumisen riskitekijöihin. Eri tekijöiden monimutkaisten vuorovaikutusten tilastollinen mallintaminen edellyttää monia uusia menetelmiä ja mittausteknologioita, joita tutkijat kehittävät ja kokeilevat.

Tilastollisen mallinnuksen lisäksi Elo ryhmineen soveltaa koneoppimisen eri tekniikoita ennustavien mallien tekemiseen. Kone opetetaan seulomaan datasta olennaisia tekijöitä. Kone voi esimerkiksi oppia ennustamaan binäärisesti taudin lääkehoidon seuraamukset: hyvä vaste/huono vaste.

”Uudet työkalut ja menetelmät on tuotava mahdollisimmat lähelle potilasta. Pohdimme koko ajan sitä, mitä pitää tehdä, jotta mallia voidaan hyödyntää potilaiden hoidossa. Mitä ja miten pitäisi mitata? Onko jotain, joka voitaisiin tehdä paremmin? Mallin on oltava riittävän yksinkertainen ja helppokäyttöinen, että se päätyy klinikalle lääkärin päivittäiseen työhön. Tärkeää on tietää, miten lääkärit niitä käyttävät.”

”Olennaista tässä työssä on, että tämä on tieteiden välistä. Miten paljon enemmän laskennan avulla voidaankaan saada informaatiota kuin että samaa aineistoa käytäisiin vain käsin läpi. Laskennasta on tullut osa lääketiedettä.”

Turun biotekniikan keskuksella on oma tietokoneklusteri, jonka laskentakapasiteettia täydentää yhteys Suomen ELIXIR-keskuksen CSC:n ePouta-pilvipalveluun.

”ELIXIRin tarjoama laskentakapasiteetti ja työkalut helpottavat muiden organisaatioiden tuottaman datan hyödyntämistä. Eurooppalaisen datan hyödyntäminen on tärkeää, mutta datan pitäisi olla standardoitua. Datan saaminen yhteensopivaksi on ison infrastruktuurin tehtävä.”

Ari Turunen

Lataa artikkeli PDF-muodossa

 

Lisätietoja:

Turun yliopiston Lääketieteellisen Bioinformatiikan keskus:

http://elolab.utu.fi

 

Suomen ELIXIR-keskuksen CSC:n tarjoamat bioinformatiikan palvelut:

https://research.csc.fi/biosciences

 

Biotools, ELIXIRin tarjoama valikoima bioinformatiikan työkaluja:

https://www.elixir-europe.org/services/tools/biotools

 

ELIXIR tekee yhteistyötä genomitiedon hyödyntämiseksi yhdysvaltalaisen GA4GH:n (Global Alliance for Genomics and Health) kanssa.

https://www.ga4gh.org

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy

CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
http://www.csc.fi
https://research.csc.fi/cloud-computing

ELIXIR

ELIXIR rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
http://www.elixir-finland.org
http://www.elixir-europe.org