Itä-Suomen yliopiston professori Merja Heinäniemi tutkimusryhmineen tulkitsee laskennallisten menetelmien avulla syöpänäytteistä, millaiset solun prosessit ovat viallisia ja miten solut käyttäytyvät lääkehoitojen aikana. Tarkoitus on löytää leukemiaan tehokkaita lääkehoitoja.
Leukemia eli verisyöpä johtuu kun luuytimen valkosolujen esiasteet muuttuvat syöpäsoluiksi. Toisin kuin muissa syövissä leukemiassa ei muodostu yksittäistä kasvainta, vaan syöpäsoluja on verenkierrossa ja luuytimessä. Kokonaisuudessaan lasten leukemiahoidot ovat niin tehokkaita, että ennusteet paranemisesta ovat jopa 90%. Heinäniemi kuitenkin muistuttaa, että tauti saattaa uusiutua.
”Vaikka leukemia olisi uusiutuessaan hoidettavissa, se kuitenkin tarkoittaa että kemoterapia, pitkä sytostaattilääkehoito, kestää useita vuosia. Siksi nykyistä tehokkaammat hoitomuodot ovat tärkeitä ja toisaalta joillakin potilaille hoitoja voisi keventää. On potilaita, joille on vaikea löytää hoitomuotoja, mutta toisaalta lasten leukemioiden hoidot kestävät pitkään.”
Laskennallisen biolääketieteen professori Merja Heinäniemi tutkii, miten geenit vaikuttavat syöpäsolujen syntyyn.
”Verisyöpiin kuuluu erilaisia leukemioita, akuutteja ja kroonisia leukemioita. Näistä leukemioista myeloidiset leukemiat ovat lähinnä aikuisten tauteja kun taas lymfoblastiset ovat lasten tauteja”, sanoo Heinäniemi.
Akuutissa leukemiassa luuytimessä veren kantasolun perimä muuttuu ja valkosolujen esiasteet alkavat jakaantua hallitsemattomasti. Lapsilla yleisin leukemia on immuunipuolustuksessa toimivien B- ja T-solujen esiasteesta lähtöisin, jolloin sitä kutsutaan akuutiksi lymfoblastileukemiaksi.
Heinäniemen tutkimusryhmässä on tehty syöpiin liittyviä geeniekspressioprofiilien analyyseja. Geeniekspressio tarkoittaa geenien ilmentymistä eli solun tapahtumasarjaa, jossa DNA:n sisältämä koodi kopioidaan RNA:ksi ja edelleen tämän viestimolekyylin ohjaamana proteiiniksi. Syövän kehittymistä edistävä geeni voi käynnistyä tai vastaavasti hiljentyä. Geenin toimintaan vaikuttavilla säätelyalueilla on vaikutus myös DNA-vaurioiden syntymisessä lasten leukemiassa ja kypsemmissä imukudossyövissä.
Vuonna 2019 Heinäniemi yhdessä muiden tutkijoiden kanssa keräsi ison datakokoelman, jossa on yli 10 000 potilasnäytettä. Tämä HEMAP-data (hematological malignancies) on edelleen jaettavissa tutkijoille Suomen ELIXIR-keskuksen CSC:n kautta. Tästä datajoukosta pystyttiin päättelemään laskennallisin menetelmin yli 30 syöpätyyppiä. Lisäksi löydettiin tauteja kuvaavia uusia biomarkkereita sekä uusia lääkeaihioita kun data yhdistettiin lääkekohdetietokantoihin.
Esimerkiksi lasten leukemiasta löytyi molekyylitasoltaan eri tyyppisesti käyttäytyviä alityyppejä.
”Pystymme huomaamaan jo dataryhmittelystä, että taudin alatyypitkin ovat geeniluennan profiileiltaan ainutlaatuisia ja ne voidaan tunnistaa datan perusteella. Yhteen koottu data paljasti meille molekyylitasolla taudin heterogeenisyyttä ja toisaalta yhteneväisyyksiä eri tautien välillä.”
Heinäniemi on etsinyt datan perusteella sellaisia potilaita, joille hoito voisi olla kevyempää. Solunsalpaajat eli sytostaatit ovat syöpäsolujen tuhoamiseen tarkoitettuja lääkkeitä. Ne kuitenkin voivat aiheuttaa paljon haittavaikutuksia. Huonon hoitovasteen saavilla potilailla on yleensä myös suurentunut riski taudin uusiutumisesta.
Yhdessä Tampereen yliopiston Olli Lohen kanssa Heinäniemen ryhmä kartoitti ihmisen koko perimästä, miten eri geenit voisivat toimia ennustavana tekijänä lasten leukemiassa.
”HEMAP-aineistosta on löydetty mahdollisia biomarkkerigeenejä lasten leukemioihin. Lähdimme aluksi kartoittamaan huonoa lääkevastetta, mutta genomitutkimuksessa löydettiinkin, millaisia piirteitä sellaisilla leukemiapotilailla on, jotka vastaavat hyvin lääkehoitoihin.”
Yksi tällainen hyvän vasteen merkki ovat solusyklissä olevat solut. Solujen elämä noudattaa yleensä tiettyä rytmiä eli solusykliä, jossa solunjakautuminen eli mitoosi ja välivaihe eli interfaasi vuorottelevat. Solusyklin päämääränä on useimmiten tuottaa solunjakautumisen avulla kaksi identtistä solua.
”Yksittäisten solujen kartoituksessa meille selvisi syklissä olevien solujen määrä. Me pystyimme erottamaan eri solut vaiheisiin ja syklissä olevien solujen määrä näytti olevan tärkeä hyvään vasteeseen liittyvä merkki. Yksisoluanalytiikka on hyvä keino tutkia miten syöpäsolu käyttäytyy. Sieltä paljastuu ne harvinaisemmat selviytyvät solut muun massan joukosta. Tärkeää on tutkia, miten lääkehoito vaikuttaa syöpäsolun käyttäytymiseen”, Heinäniemi toteaa.
Yksittäisten solujen RNA-sekvensointi (scRNA-seq) mittaa kaikkien geenien aktiivisuudet jokaisessa solussa erikseen, jolloin saadaan aiempaa tarkempi kuva solujen eroavaisuuksista. Tämä on tärkeää tietoa, koska syöpäsolut yrittävät karata immuunisoluilta muuttumalla.
”Syöpätutkimuksessa on tärkeää saada dataa yhden solun tarkkuudella. Syöpäsolut nimittäin muuttuvat koko ajan, jolloin jokainen solu alkaa olla erilainen.”
Nyt leukemiaa tutkittaessa yksisolutekniikalla saadaan yksittäisestä luuydinnäytteestä mitattua jopa 10 000 solun profiilia. Kun yksisolutekniikkaa käyttää muissa syövissä päästään helposti mittaamaan jopa miljoonia soluja.
Heinäniemen ryhmän tutkimuksissa havaittiin, että leukemiahoito käynnistää soluissa nopeasti eräänlaisia pakoreittejä muuttamalla geenien luentaa. Sen avulla syöpäsolu väistää annettua hoitoa. Nämä RNA- molekyylien profiilit, jotka luetaan vaikuttavat solun toiminnallisen osan rakentamiseen. Näin saadaan tavallaan sen hetkinen solun tila selville ja se, mitä solu pyrkii tekemään.
”Leukemiasolu on sellainen luuytimen kantasolumainen solu, jolla on vielä mahdollisuuksia vaihtaa ilmiasuaan. Se voi erilaisissa ilmiasuissa yrittää piileksiä hoidoilta. Esimerkiksi se, että solu ei jakaannukaan niin villisti, on yksi pakokeino. Solu voi alkuhoidoissa myös vaihtaa erilaistumistilojaan ja löytää lääkeresistentin tilan. ”
Heinäniemen ryhmässä laaja soluista mitattu molekyyliprofiili on laskennallisten menetelmien avulla mahdollista ryhmitellä. Siten voidaan erotella normaalit luuytimen solut leukemiasolujen profiileista ja tunnistaa erilaisia leukemiasolujen ilmiasuja mittausten perusteella. Malleja voi myös kouluttaa oppimaan samasta näytteestä kerättyjen eri mittausten yhteyden.
”Diagnoosivaihe ei täysin paljasta, minkälaisia pakokeinoja niillä syöpäsoluilla mahdollisesti on. Tässä yksisoluteknologia on auttanut, koska nyt pääsemme mittamaan niitä harvinaisia resistenttejä solumuotoja hoidon aikana. Eli uutta tietoa ja pystymme sitten miettimään, miten voimme ennaltaehkäistä solun pakoreittiä tai mihin se on piiloutumassa.”
Nyt Heinäniemen ryhmä on alkanut käyttää kehittämiään neuroverkkomalleja. Dataa kerätään eri tutkimuksista tähän malliin.
”Leukemia-hankkeemme keskittyy lasten syöpiin. Se on hyvin harvinainen syöpätyyppi: jos me emme saa yhdistettyä dataa niin ne aineistot jäävät todella pieniksi. Tavoitteena on näissä hankkeissa hyödyntää CSC:n infrastruktuuria. Näin pystyttäisiin prosessoimaan datat valmiiksi ja jakamaan ne tiedeyhteisön käyttöön.”
Tutkimusta ei pysty tekemään pelkästään suomalaisilla aineistoilla.
”Meillä on ollut pitkään pohjoismaista yhteistyötä. Nyt on tullut mukaan myös muita Euroopan maita. Tavoitteena olisi mahdollistaa datavaranto niille tutkijoille, jotka eivät itse pysty tekemään datan prosessointia. Tuomme yhteen jo kerättyjä ja mitattuja profiileja, koska niiden kerääminen julkisista datatietokannoista on työlästä. Tarkoitus on tuoda yksisoludata yhteen paikkaan ja helposti lähestyttävään muotoon. Kun pystymme tuomaan maailman eri tutkimusryhmien tuloksia samaan paikkaan, niin pääsemme nopeasti vertaamaan mitkä lääkeaihiot voisivat toimia. ”
Datan jakaminen vaatii luottamuksen luomista. Käytännössä se tarkoittaa yhteistyötä hankkeissa mukana olevien potilaiden kanssa.
”On todella tärkeää, että he osallistuvat ja että heidän datansa on tietoturvallisesti säilytetty ja että tutkijat pystyvät aineistojen kanssa tekemään työtään. Sitähän CSC on mahdollistamasssa kansallisesti ja EU-tasolla olemalla mukana ELIXIR-infrastruktuurissa.”
Ari Turunen
15.8.2023
Lue artikkeli PDF-muodossa
Lisätietoja:
CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy
on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
https://research.csc.fi/cloud-computing
ELIXIR
rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
https://www.elixir-finland.org
Pölönen P, Mehtonen J, Lin J, Liuksiala T, Häyrynen S, Teppo S, Mäkinen A, Kumar A, Malani D, Pohjolainen V, Porkka K, Heckman CA, May P, Hautamäki V, Granberg KJ, Lohi O, Nykter M, Heinäniemi M.Cancer Res. 2019 May 15;79(10):2466-2479. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2970. Epub 2019 Apr 2.PMID: 30940663
Data-driven characterization of molecular phenotypes across heterogeneous sample collections.
Mehtonen J, Pölönen P, Häyrynen S, Dufva O, Lin J, Liuksiala T, Granberg K, Lohi O, Hautamäki V, Nykter M, Heinäniemi M.Nucleic Acids Res. 2019 Jul 26;47(13):e76. doi: 10.1093/nar/gkz281.PMID: 31329928
Immunogenomic Landscape of Hematological Malignancies.
Dufva O, Pölönen P, Brück O, Keränen MAI, Klievink J, Mehtonen J, Huuhtanen J, Kumar A, Malani D, Siitonen S, Kankainen M, Ghimire B, Lahtela J, Mattila P, Vähä-Koskela M, Wennerberg K, Granberg K, Leivonen SK, Meriranta L, Heckman C, Leppä S, Nykter M, Lohi O, Heinäniemi M, Mustjoki S.Cancer Cell. 2020 Sep 14;38(3):380-399.e13. doi: 10.1016/j.ccell.2020.06.002. Epub 2020 Jul 9.PMID: 32649887
Laukkanen S, Veloso A, Yan C, Oksa L, Alpert EJ, Do D, Hyvärinen N, McCarthy K, Adhikari A, Yang Q, Iyer S, Garcia SP, Pello A, Ruokoranta T, Moisio S, Adhikari S, Yoder JA, Gallagher K, Whelton L, Allen JR, Jin AH, Loontiens S, Heinäniemi M, Kelliher M, Heckman CA, Lohi O, Langenau DM.Blood. 2022 Oct 27;140(17):1891-1906. doi: 10.1182/blood.2021015106.PMID: 35544598
Kuusanmäki H, Dufva O, Vähä-Koskela M, Leppä AM, Huuhtanen J, Vänttinen I, Nygren P, Klievink J, Bouhlal J, Pölönen P, Zhang Q, Adnan-Awad S, Mancebo-Pérez C, Saad J, Miettinen J, Javarappa KK, Aakko S, Ruokoranta T, Eldfors S, Heinäniemi M, Theilgaard-Mönch K, Wartiovaara-Kautto U, Keränen M, Porkka K, Konopleva M, Wennerberg K, Kontro M, Heckman CA, Mustjoki S.Blood. 2023 Mar 30;141(13):1610-1625. doi: 10.1182/blood.2021011094.PMID: 36508699
Mehtonen J, Teppo S, Lahnalampi M, Kokko A, Kaukonen R, Oksa L, Bouvy-Liivrand M, Malyukova A, Mäkinen A, Laukkanen S, Mäkinen PI, Rounioja S, Ruusuvuori P, Sangfelt O, Lund R, Lönnberg T, Lohi O, Heinäniemi M.Genome Med. 2020 Nov 20;12(1):99. doi: 10.1186/s13073-020-00799-2.PMID: 33218352
Semisupervised Generative Autoencoder for Single-Cell Data.
Trong TN, Mehtonen J, González G, Kramer R, Hautamäki V, Heinäniemi M.J Comput Biol. 2020 Aug;27(8):1190-1203. doi: 10.1089/cmb.2019.0337. Epub 2019 Dec 2.PMID: 31794242
Sequential drug treatment targeting cell cycle and cell fate regulatory programs blocks non-genetic cancer evolution in acute lymphoblastic leukemia. Malyokova A, Lahnalampi M, Falqués-Costa T, Pölönen P, Sipola M, Mehtonen J, Teppo S, Viiliainen J, Lohi O, Hagström-Andersson AK, Heinäniemi M*, Sangfelt O* co-senior, BioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.03.27.534308v2
ELIXIR is partly funded by the European Commission