Puun kuori on tärkeä kemiallinen ase tuholaisia kohtaan. Kun kasvia uhkaa bakteeri tai hyönteinen, niissä olevat alkaloidit voivat esimerkiksi estää tuholaisten DNA:n tai solunjakautumisen toiminnan, mikä pysäyttää niiden lisääntymisen. Näin toimivat paklitakseli ja kamptotesiini, kaksi eri puiden kuoresta eristettyä yhdistettä, joista kehitettiin tehokkaita syöpälääkkeitä. Puiden ja muiden kasvien sisältämien bioaktiivisten yhdisteiden selvittämisen avuksi ovat nyt tulleet data-analyysit ja tietokannat.
Maailmassa on puoli miljoonaa kasvia, joista arviolta 7 prosenttia on käytetty lääkinnässä. Noin 25 % nykyisistä reseptilääkkeistä on kasvipohjaisia. Tämä tarkoittaa lääkkeitä, joissa on puhtaita kasveista eristettyjä yhdisteitä tai niistä kehitettyjä synteettisiä johdannaisia. Luonnon monimuotoisuuden säilyttäminen on ensiarvoisen tärkeää myös lääkkeiden takia, koska koko ajan löydetään uusia kasvilajeja ja tunnettujenkin kasvilajien kemiallinen koostumus on pääosin selvittämättä.
Paklitakseli ja kamptotesiini ovat esimerkkejä syöpälääkkeistä, jotka löydettiin, kun potentiaalisen lääkekasvien näytteitä alettiin seuloa järjestelmällisesti. Yhdysvaltain kansallinen syöpäinstituutti NCI seuloi yli 35 000 kasvinäytettä tutkimusohjelmassa, joka käynnistettiin 1956 ja jatkui vuoteen 1981 asti. Ohjelman tarkoituksena oli etsiä kasveista yhdisteitä, joilla voisi olla syöpää ehkäiseviä tai hoitavia vaikutuksia.
Kunnianhimoinen ohjelma hyödynsi myös etnobotaniikkaa ja historiaa. Ohjelman johtaja Jonathan Hartwell kokosi kattavan kokoelman muinaisten kiinalaisten, egyptiläisten, kreikkalaisten ja roomalaisten tekstejä kasvien lääkekäytöstä. Näytteiden löytämiseksi ja tarkkojen kasvitieteellisten tietojen saamiseksi Hartwell kääntyi Yhdysvaltain maatalousministeriön (USDA) puoleen. USDA:n kasvitieteilijät alkoivat kerätä kasveja eri puolilta maailmaa analysoitaviksi laboratorioissa.
Research Triangle Institute -tutkimuslaitoksen kemistit Monroe E. Wall ja Mansukh C. Wani saivat Camptotheca acuminata -puun näytteet tutkittavakseen. Puuta kutsutaan Kiinassa ”onnen puuksi” ja se kasvaa luontaisesti kosteilla penkoilla Jangtse-joen rannoilla. Kiinalaisessa perinteisessä lääketieteessä puun lehtiä ja kuorta on käytetty erilaisten tulehdusten ja infektioiden hoitoon.
Wall ja Wani huomasivat, että C. acuminatan sisältämät aineet olivat erittäin aktiivisia hiiren leukemian L1210-solulinjassa eli vaikutuksia oli nähtävissä syöpäsoluissa. L1210-linjaa käytetään yleisesti syöpätutkimuksessa ja uusien syöpälääkkeiden testaamisessa. Se on peräisin hiirestä, jolla oli lymfaattinen leukemia. Wall ja Wani eristivät puusta aktiivisen yhdisteen, joka sai nimen kamptotesiini. Sen havaittiin olevan erittäin tehokas leukemiasoluja vastaan.
Kamptotesiini sitoo solujen tärkeän entsyymin, topoisomeraasi I:n, DNA-komplekseihin. Tämä estää syöpäsolujen DNA:n kopioitumisen ja johtaa solun kuolemaan. Huolimatta tehokkuudestaan kamptotesiinillä on vakavia sivuvaikutuksia ja huono liukoisuus. Lääkkeen vesiliukoisuus on tärkeä, koska se vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen ja jakautumiseen elimistössä. Myöhemmin kehitettiin kamptotesiinin johdannaisia, jotka olivat paremmin siedettyjä, vesiliukoisia ja säilyttivät tehokkuutensa. Näitä ovat topotekaani ja irinotekaani. Topotekaania (Hycamtin) käytetään munasarja-, keuhko- ja kohdunkaulansyövässä, irinotekaania (Camptosar) ensisijaisesti paksusuolen- ja peräsuolisyövän hoitoon.
Luonnollisesta yhdisteestä jatkokehitetyt synteettiset johdannaiset voivat olla alkuperäistä yhdistettä huomattavasti tehokkaampia. 1980-luvulla japanilainen Yakult Honsha -yhtiö kehitti kamptotesiinin johdannaisen irinotekaanin. Silloin selvisi, että sen aktiivinen muoto elimistössä on sen aineenvaihduntatuote 7-etyyli-10-hydroksikamptotesiini, joka on noin 100–1000 kertaa aktiivisempi kuin itse iritotekaani. Yhdistettä alettiin kutsua nimellä SN-38. Yhdisteen nimi on lääkeyhtiön koodi ”SmithKline Number 38”. Se ei ole aktiivinen sellaisenaan, vaan toimii ns. prolääkkeenä. SN-38 on voimakas syöpälääkeaine, joka syntyy elimistössä, kun irinotekaanimuuttuu aktiiviseksi muodokseen. Iritotekaani muuttuu maksassa ja muissa kudoksissa SN-38:ksi. Se on siis muokattu versio luonnosta löytyvästä kamptotesiinista, johon on lisätty etyyli- ja hydroksyyliryhmät. Näillä muutoksilla saatiin aikaan erittäin tehokas lääkeaine.
Joillakin ihmisillä on UGT1A1*28-mutaatiota. Jos UGT1A1-geenissä on mutaatio (kuten UGT1A1*28), se voi vähentää entsyymin toimintaa, jolloin SN-38:n eliminoituminen hidastuu ja sen toksisuus voi kasvaa. Tämä voi lisätä haittavaikutuksia. Ensembl-tietokannasta voi esimerkiksi tutkia UGT1A1-geeniä, sen mutaatioita ja mahdollisia vaikutuksia SN-38:n metaboliaan.
Wall ja Wani jatkoivat kasvinäytteiden tutkimista kamptotesiinin löytämisen jälkeen. He saivat analysoitavakseen Tyynenmeren marjakuusen (Taxus brevifolia) näytteitä.
Tyynenmeren marjakuusi on yksi viidestä suvusta Taxaceae-heimossa. Se kasvaa Pohjois-Amerikassa hyvin hitaasti jättimäisten havupuiden varjossa purojen rannoilla, syvissä rotkoissa ja kosteissa solissa. Sen puu on kovaa mutta vain vähän hyödynnettävissä. Puulla on vain vähän luonnollisia tuholaisia, koska suurin osa kasvista on myrkyllistä. Vuonna 1971 Wall, Wani ja heidän työtoverinsa julkaisivat tutkimustuloksen, jossa he esittelivät marjakuusen kuoresta eristetyn yhdisteen. Se estää mikrotubulusten hajoamisen ja pysäyttää syöpäsolun jakautumisen. Yhdiste sai nimekseen paklitakseli (Taxol).
Paklitakseli oli tehokas syöpälääke, mutta se aiheutti ympäristöhuolia. Yhdisteen eristäminen tappoi harvinaisia marjakuusia. Koska luonnollinen lähde (marjakuusen kuori) ei riittänyt laajamittaiseen lääkkeiden tuotantoon, 1990-luvulla kehitettiin puolisynteettinen menetelmä, jossa lähtöaineena käytetään marjakuusen neulasista saatavaa 10-deasetyylibakkatiinia. Tuo yhdiste (10-DAB) on paklitakselin esiaste, mutta kun siihen lisätään bentsyyliamiinia, saadaan puhdasta ja ekologisesti kestävää paklitakselia. Paklitakseli on yksi yleisimmin käytetyistä lääkkeistä rintasyövän ja munasarjasyövän hoidossa.
ELIXIR Core Data Resources (CDR) on valittu niiden laadun, laajan käytön ja pitkäaikaisen merkityksen perusteella. Ne ovat keskeisiä monille tutkimusaloille, kuten genomiikalle, proteomiikalle ja lääkekehitykselle. ELIXIR Core Data Resources tarjoaa tutkijoille avoimen ja luotettavan pääsyn biologisiin tietoaineistoihin, mikä edistää uusia löytöjä ja nopeuttaa esimerkiksi uusien lääkkeiden kehittämistä, tautien ymmärtämistä ja biomarkkerien tunnistamista.
ELIXIR-infrastruktuurin tarjoamat data-analyysipalvelut ja koneoppimismallit voivat auttaa tunnistamaan uusia lääkeaihioita suurista tietomassoista. Näiden resurssien sekä tietokantojen avulla luonnosta löydettyjä yhdisteitä voidaan analysoida nopeammin ja tarkemmin, mikä edistää niiden kehitystä turvallisiksi ja tehokkaiksi lääkeaineiksi.
ENA on Euroopan bioinformatiikkainstituutin (EMBL-EBI) ylläpitämä tietokanta, joka tallentaa ja jakaa sekvenssidataa eri eliöistä, mukaan lukien mikrobit, kasvit, eläimet ja ihmiset. Koska ENA sisältää genomi- ja sekvenssidataa kaikista elämänmuodoista, se on keskeinen tietokanta biodiversiteettitutkijoille, jotka analysoivat lajien geneettistä monimuotoisuutta, populaatiogenetiikkaa ja evoluutiota. Se auttaa uusien lajien tunnistamisessa (DNA-viivakoodaus ja metagenomiikka) sekä lajien välisen sukulaisuuden tutkimisessa (fylogeneettiset analyysit).
ENA:n sisältämät geneettiset tietokannat tarjoavat mahdollisuuden suorittaa laajoja meta-analyysejä ja verrata eri väestöjen tai lajien geneettisiä tietoja. Tämä voi tukea monenlaisten tutkimusalueiden, kuten evoluutiobiologian, sairauksien tutkimuksen ja lääketieteen, edistymistä. ENA on avoin tutkijoille ympäri maailmaa.
ChEBI (Chemical Entities of Biological Interest) on biokemiallinen tietokanta, joka sisältää tietoa pienimolekyylisistä yhdisteistä, joilla on biologista merkitystä. Se on kuratoitu ja tarjoaa tarkkoja kemiallisia ja biologisia tietoja muun muassa lääkeaineista, metaboliiteista ja luonnonaineista. ChEBI tarjoaa tarkan kemiallisen rakenteen, molekyylikaavan, massan ja isomeerisen tiedon, mikä auttaa tutkijoita analysoimaan lääkeyhdisteiden kemiallisia ominaisuuksia.
Haku: tietokannasta voi hakea tietoa esimerkiksi paklitakselin biologista vaikutuksesta ja sen kohdemolekyylit
Ensembl on genomi- ja bioinformatiikkatietokanta, joka tarjoaa analysoituja genomitietoja useista eliöistä, mukaan lukien ihmiset, eläimet, kasvit ja mikrobit.
Haku: paklitakselin pääasiallinen vaikutuskohde on tubuliini -proteiini. Ensembl tarjoaa geneettistä ja proteiinirakennetietoa tubuliinista ja siihen liittyvistä geeneistä, mikä auttaa tutkimaan lääkeresistenssiä ja mutaatioiden vaikutuksia. Ensembl sisältää tietoa geneettisistä variaatioista, jotka voivat vaikuttaa Taxolin tehoon ja aiheuttaa haittavaikutuksia. Esimerkiksi CYP3A4- ja CYP2C8-entsyymit metabolisoivat Taxolia, ja niissä esiintyvät mutaatiot voivat vaikuttaa lääkkeen tehokkuuteen.
Ari Turunen
8.5.2025
Lue artikkeli PDF-muodossa
Lisätietoja:
ELIXIR Core Data Resources
https://elixir-europe.org/platforms/data/core-data-resources
CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy
on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
ELIXIR
rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
ELIXIR is partly funded by the European Commission