Ruusukatara (Catharanthus roseus) on kaunis Madagaskarin saarella kasvava kukka. Se on yksi merkittävimmistä kasvilääkkeistä syövän hoidossa. Kukka on pelastanut tuhansia lymfaattiseen leukemiaan sairastuneita lapsia. Ruusukatara on loistava esimerkki siitä, miksi luonnon monimuotoisuutta pitää suojella. Saarella eristyksissä kasvaneen ruusukataran genomin mutaatiot ovat antaneet kasville sekundaarisia aineenvaihduntatuotteita, jotta tämä selviytyisi Madagaskarin ekosysteemissä. Ruusukatarasta löytyy yli 200 alkaloidiyhdistettä, joista vinkristiiniä ja vinblastiinia käytetään lääkehoidoissa. Vaikka uusia syöpälääkkeitä kehitetään jatkuvasti, vinkristiini ja vinblastiini eli vinka-alkaloidit ovat edelleen tärkeitä lääketieteessä.
Ruusukataran biosynteesiä, prosessia, jossa uusia yhdisteitä syntyy entsyymien nopeuttamina yksinkertaista lähtöaineista, selvitettiin vuosia. Ruusukataran lehtiä on perinteisesti käytetty Madagaskarilla verensokerin alentamiseen ja diabeteksen hallintaan sekä tulehdusten ja haavojen hoitoon. Kun kanadalaiset tutkijat Robert Noble ja Charles Beer alkoivat 1950-luvulla selvittää, miten ruusukatara alensi verensokeria, he löysivätkin muuta mielenkiintoista.
Noble ja Beer antoivat rotille suun kautta kukan uutteita, mutta seerumin glukoositasoissa ei havaittu vaikutusta. Tutkijat kokeilivat toista lähestymistapaa ja antoivat rotille uutetta suonensisäisesti toivoen sen voimistavan verensokeria alentavaa vaikutusta. Tämä johti odottamattomiin seurauksiin: kaikki rotat kuolivat bakteerien aiheuttamiin infektioihin. Tutkijat kuitenkin huomasivat, että kasvin uutteet vaikuttivat immunosuppressiivisesti eli voimakkaasti valkosoluihin ja luuytimeen. Tämä johti tarkemmassa tutkimuksessa syöpää estävien ominaisuuksien löytämiseen. Noble ja Beer analysoivat ruusukatarasta saatuja aineita, kunnes tunnistivat vaikuttavan yhdisteen, jonka he nimesivät vinkaleukoblastiiniksi (vinblastiini). Vinblastiini häiritsee solun sisäistä aineenvaihduntaa ja pysäyttää solun jakautumisen – toisin sanoen se on solunsalpaaja.
Charles D. Carmichael ja Harold P. S. Harington eristivät vinkristiinin ruusukatarasta 1950-luvulla. Carmichael ja Harington työskentelivät Canadian Cancer Research Foundationin alaisuudessa, ja heidän tutkimuksensa keskittyivät syöpälääkkeiden etsimiseen luonnonvaraisista kasveista. Vinkristiini oli yksi heidän löytämistään tehokkaista aineista, jotka estivät syöpäsolujen jakautumista.
Samaan aikaan Gordon Svoboda ja Irving Johnson Eli Lilly and Company-lääkeyhtiössä tutkivat kasvinäytteitä eri puolilta maailmaa toivoen löytävänsä kasviuutteita, joista voitaisiin kehittää syöpälääkkeitä. He osallistuivat konferenssiin, jossa kanadalaiset tutkijat esittelivät tutkimuksiaan.
He huomasivat jakavansa yhteisen kiinnostuksen ruusukataraan. Tämä johti yhteistyöhön.
Svoboda ja Irving tutkivat, miten vinkristiini vaikutti mikrotubulusten muodostumiseen ja solujen jakautumisprosessiin. Mikrotubulukset ovat tärkeitä monille solun toiminnoille, kuten jakautumiselle, aineiden kuljetukselle ja solun rakenteen ylläpidolle. Soluviljelmät saivat vinkristiiniä, mikä mahdollisti sen, että tutkijat pystyivät seuraamaan vinkristiinin vaikutuksia mikroskoopilla ja arvioimaan sen tehokkuutta solujen jakautumisen estämisessä.
Vinkristiini ja vinblastiini ovat myrkyllisiä hyönteisille ja kasvinsyöjille. Ne ovat indolialkaloideja, jotka estävät solunjakautumista ja voivat lamauttaa tai tappaa ruusukataran syöjät. Ihmisessä yhdisteiden vaikutus on toinen, niiden on todettu auttavan elimistöä taistelussa syöpäsoluja vastaan.
Suurin osa kasvipohjaisista syöpälääkkeistä kohdistuu tavalla tai toisella solun jakautumiseen. Tämä tekee niistä tehokkaita syövän torjunnassa. Koska syöpäsolut jakautuvat hallitsemattomasti, monet lääkkeet tähtäävät juuri jakaantumisprosessin estämiseen. Vinkristiini ja vinblastiini sekä Tyynenmeren marjakuusesta (Taxus brevifolia) saadun paklitakselin vaikutus kohdistuu mikrotubuluksiin eli solun tukirankaan. Tukiranka rakentuu tubuliini-nimisistä proteiineista, jotka muodostavat pitkiä säikeitä. Vinkristiini ja vinblastiini sitoutuvat tubuliinin ß-osaan ja estävät säikeiden muodostumisen, jolloin solut eivät pysty jakautumaan normaalisti. Kaikki kolme ainetta vaikuttavat mirotubulusten toimintaan mutta eri tavoin. Ne pysäyttävät solun jakautumisen metafaasivaiheeseen. Mikrotubuluksiin vaikuttaminen estää siis kasvaimen kasvua, mikäli syöpäsolujen rakenne muuttuu lääkkeen ansiosta epävakaaksi.
Vinkristiini on tyypillisesti tehokkaampi verisyövissä, kuten akuutin lymfaattisen leukemian hoidossa. Vinblastiini on parempi kiinteiden kasvainten hoidossa. Sitä käytetään Hodgkinin lymfooman, non-Hodgkinin lymfooman, rintasyövän ja kivessyövän hoidossa.
”On kiehtovaa, että kasvien ja hyönteisten keskinäisen selviytymisen prosessin myötä syntyneet molekyylit voivat vaikuttaa ihmisen biologisiin prosesseihin. Luonnossa kemiallinen aktiivinen rakenne ei ole sattumaa, mutta näiden harvinaisten molekyylien uusiokäyttö uuteen käyttötarkoitukseen kuten lääkkeeksi vaatii innovaation”, sanoo Suomen ELIXIR-keskuksen johtaja Tommi Nyrönen. Nyrönen on tutkinut lääkeaineita.
”Luonnonaineiden rakenteet, jotka voivat olla myrkyllisiä yhdelle lajille voivat oikein annosteltuna kuitenkin auttaa toista lajia kuten vinka-alkaloiden tapauksessa. Jännittävää on se, mitä emme vielä tiedä, koska emme vielä tunne kaikkia maapallon mikrobeja tai kasveja. Vastaavia löytöjä on mahdollista tehdä jatkossa keräämällä ja analysoimalla tutkimuksen tuottamaa molekyylitason dataa elävästä luonnosta.”
Tietoa vinka-alkaloideista löytyy monista tietokannoista. Esimerkiksi ChEMBL, BioStudies, UniProt ja Reactome tarjoavat tietoa farmakologisista ominaisuuksista, kohdeproteiineista (kuten tubuliini), mekanismeista ja solutason vaikutuksista.
”ELIXIR on elävän luonnon tiedon infrastruktuuri. Nämä tietokannat ovat osa ELIXIRin tietovarantoja, jotka ovat vapaassa käytössä niin tieteelle tutkimukselle, opetukselle kuin teollisuudelle”, sanoo Nyrönen.
ChEMBL (Chemical Database) on kemikaalitietokanta, joka keskittyy erityisesti lääkkeiden ja niiden kohdeproteiinien vuorovaikutukseen, ja sen avulla voidaan tarkastella lääkkeiden biologisia vaikutuksia ja farmakologisia profiileja. Tietokanta sisältää tietoa lääkeaineiden tehokkuudesta, turvallisuudesta ja muista biologisista vasteista.
Metabolian avulla keho muuntaa lääkkeen aktiivisia yhdisteitä vähemmän aktiivisiksi tai helposti poistettaviksi yhdisteiksi. Usein sytokromi P450 -entsyymit aiheuttavat nämä kemialliset muutokset. Lääkkeen metabolia vaikuttaa siihen, kuinka pitkään lääke vaikuttaa kehossa, kuinka nopeasti se poistuu ja kuinka tehokas se on. Jos lääkkeen metabolia on hidas, se voi jäädä elimistöön pidemmäksi aikaa, kun taas nopea metabolia heikentää lääkkeen vaikutuksen kestoa. Metaboliareitti voi vaihdella eri henkilöillä geneettisten tekijöiden, ympäristön ja muiden lääkkeiden mukaan. Siksi kahden eri henkilön vaste tiettyyn lääkkeeseen voi olla erilainen.
Bioassay (biologinen koe) tarkoittaa kokeellista menetelmää, jossa mitataan biologisen vasteen voimakkuus tai tehokkuus tietylle aineelle, kuten lääkkeelle, kemikaalille tai luonnontuotteelle. Tämä on erityisen tärkeää lääkkeiden kehityksessä, koska se antaa arvokasta tietoa siitä, miten aine vaikuttaa elimistössä.
Haku: Tietokannasta voi etsiä tiettyjä yhdisteitä ja niiden Bioassay-tuloksia sekä arvioida niiden vaikutuksia erityisesti sytotoksisuuteen tai reseptorivasteisiin. Tietokanta mainitsee vuorovaikutukset haetun aineen ja eri lääkeyhdisteiden välillä (drug matrix).
.
BioStudies-tietokanta tarjoaa keskitetyn paikan biologisten tutkimusten kuvausten tallentamiseen. Se sisältää linkkejä näiden tutkimusten dataan muissa tietokannoissa sekä dataa, joka ei sovi olemassa oleviin rakenteellisiin arkistoihin. Tämä mahdollistaa monenlaisten tutkimustyyppien tallentamisen yksinkertaisen formaatin avulla. ArrayExpress toimi yli 20 vuoden ajan funktionaalisen genomiikan tietokantana. Syyskuussa 2022 ArrayExpressin käyttöliittymä poistettiin käytöstä, ja kaikki data siirrettiin BioStudies-tietokantaan. Tämä muutos mahdollistaa datan paremman integroinnin ja saavutettavuuden tutkimusyhteisölle.
Haku: Jos tutkitaan esimerkiksi vinkristiinin vaikutusta syöpäsolujen kasvuun, BioStudies voi sisältää koeasetelmia, analyysimenetelmiä ja tuloksia, jotka auttavat tulkinnassa.
Lääkkeellä, kuten vinblastiinilla, voi olla useita kohdeproteiineja, jotka se voi aktivoida, estää tai modifioida sen biologisten vaikutusten saavuttamiseksi. Lääkkeen kohdeproteiinit voivat liittyä useisiin biologisiin prosesseihin ja solukalvoihin eri elinjärjestelmissä, ja niiden määrä voi vaihdella lääkkeen rakenteen ja toiminnan mukaan.
UniProt (Universal Protein Resource) on maailman johtava korkealaatuinen, kattava ja vapaasti saatavilla oleva proteiinisekvenssien ja -toimintojen tietokanta, jota ylläpitää UniProt-konsortio. UniProt tarjoaa laajan ja yksityiskohtaisen tietopaketin proteiinien rakenteesta, toiminnasta, vuorovaikutuksista, geneettisistä taustoista ja sairauksista. Tietokanta on erityisen hyödyllinen lääkekehityksessä ja lääkeaineiden vaikutusmekanismien ymmärtämisessä, koska se auttaa kartoittamaan, miten lääkkeet vaikuttavat proteiinien toimintaan.
UniProt sisältää proteiinien aminohapposekvenssejä (sekvenssejä, jotka määrittävät proteiinien rakenteen). Se voi sisältää tietoa siitä, miten proteiinit ovat kehittyneet ja miten ne eroavat toisistaan eri lajeilla. Tietokanta linkittyy proteiinien kolmiulotteisten rakenteiden tietokantaan PDB:hen, joka auttaa ymmärtämään niiden toimintamekanismeja ja vuorovaikutuksia muiden molekyylien kanssa. UniProt tarjoaa tietoa siitä, mitä tapahtuu, jos lääkeaineen tiedetään sitoutuvan proteiineihin ja vaikuttavan niiden toimintaan. Tällöin voidaan löytää tietoa siitä, miten lääkkeet muuttavat proteiinien toiminnan ja miten proteiinit voivat muuttaa lääkkeiden tehokkuutta. UniProt tarjoaa tietoa myös siitä, mistä geeneistä proteiinit syntyvät, kuinka geenejä säädellään ja miten geneettiset muutokset (esimerkiksi mutaatioiden kautta) voivat vaikuttaa proteiinien toimintaan ja aiheuttaa sairauksia.
Haku: Tietokannan avulla voi tutkia tubuliiniproteiinien vuorovaikutuksia vinkristiinin kanssa ja sen vaikutusta solujen jakautumiseen.
Tietokanta sisältää solutason tapahtumia ja signalointireittejä. Se on käsintarkistettu tietokanta, joka tarjoaa tietoa solujen ja elinten toiminnan biokemiallisista reaktioista. Näihin kuuluvat proteiinien, RNA:n ja muiden biomolekyylien vuorovaikutukset, kuten signalointireitit, metaboliareitit ja geeniekspressio.
Se tarjoaa myös tietoa, miten tiettyjen elimistön biologisten reaktioiden häiriöt voivat johtaa sairauksiin. Tämä voi olla hyödyllistä lääkekehityksessä ja biomarkkerien etsinnässä. Reactome tarjoaa visuaalisia reittikarttoja, joissa on kuvattu eri biologisia reittejä ja niiden molekyylitason vuorovaikutukset. Esimerkiksi vinkristiinin vaikutus voidaan liittää tiettyihin reitteihin, kuten solun jakautumisen säätelyyn ja apoptoosiin (solukuolema).
Haku: Tietokannan avulla voidaan selvittää, miten vinkristiini vaikuttaa eri signalointireitteihin ja miten sen vaikutus ilmenee koko solussa.
27.3.2025
Lue artikkeli PDF-muodossa
Lisätietoja:
ELIXIR Core Data Resources
https://elixir-europe.org/platforms/data/core-data-resources
CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy
on valtion omistama, opetus- ja kulttuuriministeriön hallinnoima, voittoa tavoittelematon osakeyhtiö. CSC ylläpitää ja kehittää valtion omistamaa keskitettyä tietotekniikkainfrastruktuuria.
ELIXIR
rakentaa infrastruktuurin bioalan tutkimuksen tueksi. Se yhdistää 21 Euroopan maan ja Euroopan molekyylibiologian laboratorion EMBL:n johtavat organisaatiot yhteiseksi biologisen informaation infrastruktuuriksi. Sen Suomen keskus on CSC – Tieteen tietotekniikan keskus Oy.
ELIXIR is partly funded by the European Commission